INTRODUCCIÓN

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El cáncer de cabeza y cuello engloba una serie de localizaciones de la esfera ORL que competen características histológicas y comportamiento biológico. Su manejo terapéutico, que contempla cirugía y/o radioterapia, es similar aunque hay algunas diferencias en cuanto a la localización y la posibilidad de preservación de la función.

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Dentro del cáncer de cabeza y cuello se incluyen las siguientes localizaciones y sublocalizaciones más importantes: cavidad oral, que comprende suelo de boca, lengua móvil y trígono retromolar; orofaringe, compuesta por regiones amigdalares, base de lengua y pared faríngea posterior; laringe, dividida en supraglotis, glotis y subglotis; e hipofaringe, dentro de la cual se encuentra el seno piriforme. La nasofaringe se incluye también dentro de los tumores de cabeza y cuello aunque presenta características histológicas, de comportamiento tumoral y manejo terapéutico distintas al resto de localizaciones. Quedan fuera de este capítulo los tumores de glándulas salivares y de senos paranasales.

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EPIDEMIOLOGÍA

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El cáncer de cabeza y cuello es un tumor no muy frecuente que en España comprende el 3% de los tumores1 y que presenta variaciones geográficas importantes en parte por encontrarse asociado a hábitos de consumo de tabaco y alcohol y prácticas sexuales.

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En España, según estimaciones recientes de la red REDECAN2 el cáncer de cavidad oral y orofaringe es el 7º tumor más frecuente en varones y el 15º en mujeres. El cáncer de laringe es menos frecuente encontrándose en el 15º y 25º lugar, respectivamente. Las tasas de incidencia ajustadas por población europea estimadas para el 2019 en España para cáncer de cavidad oral/orofaringe y laringe son de 18 casos/100000 y 7.2 casos/100000, respectivamente.

En el contexto europeo, la incidencia de cáncer de cavidad oral/orofaringe ocupa un puesto intermedio con el resto de los países, mientras que el cáncer de laringe está en un puesto intermedio-alto1.

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FACTORES DE RIESGO

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El tabaco y el consumo de alcohol son los dos factores etiológicos principales en el cáncer de cabeza y cuello no relacionado con el HPV. Los fumadores tienen un riesgo de 1.5 a 3 veces superior de padecer cáncer de cabeza y cuello, elevándose esta cifra hasta 6 a 12 veces en el caso del cáncer de laringe3. El consumo de alcohol en no fumadores incrementa de forma moderada el riesgo de cáncer de cabeza y cuello pero la asociación de ambos produce un incremento muy significativo del riesgo que es mayor que el meramente multiplicativo3. De forma que un paciente fumador y bebedor importante tiene un riesgo entre 9 y 36 veces superior de padecer un cáncer de la esfera ORL3.

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La infección por virus de papiloma humano (HPV) es una causa creciente de cáncer de cabeza y cuello, especialmente el de orofaringe. Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello asociado a HPV son más jóvenes. Los tumores de cabeza y cuello asociados al HPV se producen más frecuentemente en pacientes varones (3:1), más jóvenes, no fumadores y con mayor nivel socio-económico. Se asocia a la práctica de sexo oral.

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El HPV tipo 16 es el subtipo más frecuente, seguido por los tipos 18, 31 y 33. El HPV ejerce su potencial carcinogénico a través de la inactivación de los genes supresores de tumores p53 y pRb por las proteínas virales E6 y E7. La determinación del HPV se puede realizar mediante la detección del DNA viral en el tumor por hibridación in situ (ISH) o PCR. De forma alternativa, se puede detectar la p16 un marcador surrogado de la infección por HPV. La nueva clasificación TNM de cáncer de orofaringe tiene en cuenta el estatus del HPV por lo que, al menos, en esta localización es obligatoria su determinación.

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Los pacientes con HPV positivo presentan una mejor respuesta al tratamiento, tanto si son tratados con radioterapia o con radioquimioterapia4. En un estudio5, los pacientes HPV poaitivo tuvieron una mayor supervivencia global a 3 años comparados con los pacientes HPVnegativo (82.4% frente 57.1%, p<0.001), diferencia que se mantuvo en el análisis multivariante (HR: 0.42). En un metaanálisis (6) se demostró un mayor riesgo de muerte para los pacientes HPVnegativo (RR: 0.14).

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DIAGNÓSTICO

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En todo paciente con sospecha de tumor de la esfera ORL se debe realizar una exploración física completa, con palpación del cuello, y una nasofibroscopia completa. El diagnóstico definitivo se establece mediante confirmación histológica de la lesión. Se recomienda la determinación de HPV en pacientes con Ca de orofaringe mediante la detección del genoma viral por PCR o la p16 por técnicas de inmunohistoquímica. No hay datos concluyentes para recomendar la detección del HPV en otras localizaciones.

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El estudio debe incluir siempre un TAC cervical para la evaluación del tumor primario y la afectación ganglionar. La RMN cervical resulta superior en la evaluación de la extensión del tumor primario y puede estar indicada en cavidad oral, orofaringe y nasofaringe. Como estudio de extensión se debe realizar RX o TAC de tórax para descartar metástasis o segundo primario. El FDG-PET-TAC resulta de gran utilidad en la planificación radioterápica al detectar afectación ganglionar no detectada en TAC y que requiere la administración de una dosis mayor y, por tanto, es recomendable. En el año 2017 se ha publicado la nueva clasificación TNM7 que introduce algunos cambios respecto a la clasificación anterior especialmente en orofaringe.

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TRATAMIENTO

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El manejo de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello es complejo. La elección del tratamiento depende de la localización tumoral, estadio, hallazgos patológicos y posibilidad de preservación de la función.

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Las modalidades de tratamiento más utilizadas son la cirugía y la radioterapia o combinación de ambas. En los estadios localmente avanzados o factores de alto riesgo la radioterapia se combina con quimioterapia concomitante.

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La cirugía del tumor primario debe acompañarse de una disección ganglionar cervical. La disección cervical ha sido clasificada tradicionalmente en 2 tipos: radical, en la que se extirpan todas las cadenas ganglionares; y radical modificada, que disecciona regiones ganglionares selectivas y preserva el músculo esternocleidomastoideo, la vena yugular y nervio espinal accesorio. La disección radical se indica en casos de afectación ganglionar cervical, especialmente en los estadios N2-N3; mientras que la disección radical modificada se utiliza en casos de cuello clínicamente negativo. La tendencia actual en los pacientes N0 es realizar una disección selectiva de aquellos niveles ganglionares afectos con más probabilidad, como rd rl caso de la disección ganglionar supraomohioidea en tumores de cavidad oral. Generalmente se realiza vaciamiento cervical bilateral aunque la elección de la lateralidad depende del espesor y localización del tumor y afectación de línea media.

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Estadios precoces

El tratamiento de los estadios precoces (T1-T2 N0 M0) puede ser cirugía radical con disección cervical o radioterapia radical. Aunque no existen estudios aleatorizados está ampliamente aceptado que ambos tratamientos son equivalentes.

En los tumores de cavidad oral, como lengua móvil o trígono retromolar, se prefiere la cirugía que puede ir seguida de radioterapia o radioquimioterapia en caso de factores patológicos de alto riesgo de recidiva. En los tumores de laringe se prefiere la radioterapia radical para preservar la función reservando la cirugía para la recidiva.

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Estadios avanzados

De forma general, los tumores de cabeza y cuello localmente avanzados pueden ser tratados con cirugía mas vaciamiento cervical seguida de radio o radioquimioterapia postoperatoria; o bien, con radioquimioterapia radical con rescate quirúrgico en caso de recidiva. La elección del tratamiento depende de la situación basal del paciente, estadio, posibilidad de preservación de órgano y experiencia del hospital.

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La cirugía de los tumores de orofaringe requiere el uso de colgajos para tapar el defecto y presenta riesgo de complicaciones postquirúrgicas y secuelas, sobre todo problemas de deglución que pueden agravarse con la radioterapia postoperatoria. Por ello, se prefiere abordar este tipo de tumores con radioquimioterapia. Del mismo modo, en los tumores de laringe la radioquimioterapia permite la preservación de órgano.

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En los esquemas de concomitancia, la droga de elección es el cisplatino en bolus (100 mg/m2 cada 21 días). No obstante, otros esquemas como el cisplatino semanal (40 mg/m2 x 6 ciclos) o en esquemas de infusión continua8 también son aceptables. En pacientes no candidatos a cisplatino la droga de elección es el cetuximab (400 mg/m2 de carga y 250 mg/m2 semanal x 6 ciclos), un anticuerpo monoclonal anti-EGFR.

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Radioterapia

Se prefiere la utilización de técnicas de alta conformación como IMRT, tomoterapia o VMAT con objeto de minimizar las dosis a los tejidos sanos circundantes. Asimismo, es recomendable la planificación con PET-TAC en los tratamientos con tumor presente.

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El volumen de tratamiento en general, incluye el tumor primario con margen adecuado y las regiones ganglionares cervicales homolaterales o bilaterales dependiendo del caso. El GTV incluye el tumor macroscópico y ganglios patológicos, al que se añaden entre 0.5-1 cm. para generar el CTV tumoral. Los ganglios cervicales de los niveles Ib al V deben ser incluidos en la mayor parte de las localizaciones. Se puede plantear el tratamiento ganglionar ipsilateral en tumores de cavidad oral u orofaringe bien lateralizados aunque esto debe ser decididó individualmente en cada paciente.

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De forma general, en los fraccionamientos convencionales se administra una dosis de 70 Gy, con fraccionamiento de 1.8-2 Gy/fracción, para el tumor primario y adenopatías patológicas. A las regiones ganglionares se administra una dosis de 45-50 Gy con el mismo fraccionamiento. Con la generalización de los tratamientos de IMRT se ha impuesto el tratamiento con boost integrado (SIB), en el que se administra un número de fracciones fijo cambiando la dosis por fracción en cada volumen para obtener la dosis final deseada. Con los esquemas de SIB se administran dosis de 68.2 – 70.4 Gy con fraccionamiento de 2-2.2 Gy/f, sobre tumor macroscópico; 57.6-63 Gy con fraccionamiento de 1.8 Gy/f, sobre áreas ganglionares de alto riesgo; y de 53.1-56 Gy con fraccionamiento de 1.6-1.66.

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Seguimiento

En el seguimiento de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello está indicada la realización de pruebas de imagen (TAC, RMN o PET/CT) cada 6 meses. Asimismo, se debe realizar nasofibroscopia cada 3 meses durante el primer año y cada 6 meses hasta los 3 años tras el tratamiento. En los tratamientos radica.es con radioquimioterapia debe hacerse una evaluación precoz, a las 6-8 semanas, para comprobar si el paciente ha alcanzado remisión clínica completa. Esta evaluación se realiza mediante exploración física y TAC, RMN o PET-TAC dependiendo del caso.

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El PET/CT está indicado en el seguimiento de los pacientes tratados con radioquimioterapia radical especialmente en los casos de adenopatías cervicales, sobre todo si se ha realizado un PET/CT de planificación pre-radioterapia. El PET/CT tiene un alto valor predictivo negativo (>90%) en la detección de le enfermedad residual tras radioterapia siempre que se haga a los 3 meses de finalizado el tratamiento para evitar falsos positivos9. En un metaanálisis10 el PET/CT mostró una sensibilidad del 92% y una especificidad del 87%, por lo que resulta una herramienta diagnóstica muy útil en la evaluación de pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con radio o radioquimioterapia.

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La realización de un vaciamiento cervical selectivo de rescate tras el tratamiento radioquimioterápico se puede plantear en caso de enfermedad residual palpable confirmada en una prueba de imagen. La realización de un PET/CT ayuda mucho en la decisión ya que se acepta que si este es negativo se puede mantener al paciente en observación.

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CARCINOMA DE NASOFARINGE

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Los tumores de nasofaringe son poco comunes presentando una tasa de incidencia ajustada en Europa de 0.4 casos/100000/año, aunque la incidencia en otras zonas del mundo es mayor, llegando hasta 25 casos/100000/año en China34. El cáncer de nasofaringe es más frecuente en el varón (2:1) y presenta una distribución por edad bimodal con un pico entre 15-25 años y otro en la 5ª década de la vida.

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Estudiando poblaciones asiáticas con alta incidencia, se han sugerido diversos factores etiológicos ambientales como el consumo de pescado en salazón o la exposición a polvo u otros contaminantes. El virus de Epstein-Barr (EBV) se ha asociado con el carcinoma de nasofaringe, especialmente el no queratinizante. El EBV se ha detectado en lesiones premalignas y en la mayoría de los pacientes con cáncer de nasofaringe 35. La cantidad de DNA viral en sangre se correlaciona con el estadio y el pronóstico35.

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La mayoría de los tumores de nasofaringe son carcinomas (90-95%). La Organización Mundial de la Salud (WHO) ha publicado una nueva clasificación de los tumores de nasofaringe en 3 grupos: queratinizante; no queratinizante, dividido a su vez en diferenciado e indiferenciado, que presenta una fuerte asociación con el EBV; y basalioide, cuya frecuencia es muy baja36. El linfoepitelioma se considera una variante del indiferenciado con infiltración por abundantes linfocitos.

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La clasificación TNM del año 20177 es parecida a la previa del 2010, aunque presenta algunos cambios. Se ha añadido el estadio T0 para metástasis cervicales de origen desconocido EBV+ y el anterior estadio T2a, por afectación de fosas nasales y/o orofaringe, se estadifica ahora como T1. El estadio N3 deja de subdividirse en N3 y N2b en la nueva clasificación.

El diagnóstico se establece mediante biopsia del tumor primario si este es visible. En caso de sospecha de un tumor de nasofaringe no visible deben hacerse biopsias de las localizaciones más probables incluyendo ambas fosas de Rosenmüller. Siempre que sea posible se debe realizar determinación del EBV en tumor y, si es posible en plasma, ya que apoya el diagnóstico histológico y aporta información pronóstica. Se debe realizar una exploración física con palpación del cuello y una nasofibroscopia cuidadosa.

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El cáncer de nasofaringe se extiende localmente hacia las fosas nasales, orofaringe, musculatura adyacente, base de cráneo y pares craneales; además de los ganglios linfáticos cervicales. Por ello, se realiza un TAC cervical y una RMN de base de cráneo como parte del estudio de extensión. La RMN con cortes de 3 mm. es superior al TAC en definir la afectación de estructuras adyacentes, información necesaria para la estadificación apropiada. En un estudio37 la RMN tuvo mayor sensibilidad que el TAC en la detección de afectación ósea, invasión intracraneal, adenopatías retrofaríngeas y musculatura prevertebral. En pacientes con enfermedad localmente avanzada o sospecha de metástasis a distancia debe realizarse estudio mediante TAC de cuerpo entero o, en su caso, GGO o ecografías. El FDG-PET-TAC se está usando cada vez más ya que tiene una alta sensibilidad y especificidad en la detección de metástasis cercanas al 100% y, además, puede ser usado para la planificación radioterápica.

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En cuanto al manejo terapéutico, debido a la localización de estos tumores cerca de estructuras críticas y a que presentan una muy buena respuesta a la radioterapia, la cirugía no tiene ningún papel como tratamiento inicial, siendo la radio o radioquimioterapia el tratamiento de elección e estos pacientes.

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CLASIFICACIÓN TNM DE TUMORES DE CABEZA Y CUELLO